Nature Communications │ 普洱茶通過影響腸-肝對話發揮減肥降脂的功效

來源: 麥特繪譜生物科技(上海)有限公司   2019-11-4   訪問量:949評論(0)

2019年10月31日,Nature期刊的子刊Nature Communications在線發表了上海交通大學附屬第六人民醫院轉化醫學中心對普洱茶減肥降脂的作用機制的研究成果[1],賈偉課題組黃鳳杰博士為論文第一作者。研究首次系統揭示了普洱茶通過改變腸道菌群結構,促進肝臟膽固醇、甘油三酯分解代謝的作用機制。

圖1 普洱茶田園和普洱茶

普洱茶(Pu-erh Tea)原產于云南西雙版納、普洱一帶(圖1),是以云南特有的大葉種曬青毛茶為原料,采用特殊的工藝制成的發酵茶,在民間已有1800多年的使用歷史。近年來,隨著人們生活水平的不斷提高,高脂血癥、肥胖等代謝性疾病日益增多,具有減肥降脂功效的普洱茶在世界范圍內倍受青睞。有關普洱茶的減肥降脂作用早在1985年就由日本學者Mistsuaki Sano在大鼠實驗研究中報道[2],但其作用機制一直以來都沒有明確。賈偉教授領導的研究團隊在10年前開始了對普洱茶的研究,謝國祥、趙愛華博士先后對普洱茶的化學成分、儲存不同年份后化學成分的變化[3],飲用普洱茶后其化學成分在人體中的吸收、分布、轉化的動態變化過程,以及對人體代謝網絡的影響進行了系統的研究[4-5],發現普洱茶進入人體后一些特征性的代謝變化,其中最為突出的是能引起一系列與腸道菌代謝相關的代謝物的變化,提示飲用普洱茶很可能改變和調整了腸道細菌的結構。

在以上研究基礎上,通過給正常和高脂飲食小鼠飲用普洱茶26周,發現飲用普洱茶后小鼠在飲食量不改變甚至增加的情況下,體重分別明顯低于沒有飲茶的對照組,同時血清和肝臟的總甘油三酯和總膽固醇水平明顯降低。志愿者飲用普洱茶4周后亦顯示明顯的降低血清甘油三酯和總膽固醇水平的效果(圖2)。

圖2 小鼠和志愿者飲茶后體重血脂指標的變化

A. 正常和高脂飲食小鼠飲茶26周期間體重的變化 B. 小鼠攝入的總能量 C. 小鼠血清總膽固醇和總甘油三酯的變化 D. 小鼠肝臟總膽固醇和總甘油三酯的變化 E. 志愿者血清總膽固醇和總甘油三酯的變化

我們對飲茶的小鼠腸道內容物、糞便和志愿者糞便進行腸道細菌的測序分析,發現腸道和糞便中含膽鹽水解酶(BSH)的細菌豐度顯著降低,進一步結合元基因組學研究顯示BSH活性功能亦明顯下降。通過腸道內容物、糞便的體外培養實驗證實BSH功能活性在飲茶后呈現顯著下降(圖3)。而腸道細菌BSH主要功能是降解結合型膽汁酸,其活性的減弱使得從膽囊流入小腸的結合型膽汁酸水平明顯升高,尤其是牛磺鵝去氧膽酸(TCDCA)和牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)的升高。為了尋找導致細菌BSH功能下降的普洱茶有效成分,我們采用了生物信息學相關分析技術研究了茶中化學成分與腸道細菌的相關性,發現普洱茶中含量較高的多酚類聚合物—茶褐素與BSH菌有高度的相關性。為了驗證這一結果,我們進一步給小鼠飲用茶褐素,發現8周后就顯示出與普洱茶相當或更明顯的(降低膽固醇和甘油三酯)表型效果,證明了茶褐素是普洱茶中減肥降脂的有效化學成分。

圖3 小鼠和志愿者飲茶后具有BSH功能細菌豐度和功能的變化

A. 正常和高脂飲食小鼠飲茶后BSH細菌豐度的變化 B. 志愿者喝茶后BSH細菌豐度的變化 C. 飲茶后小鼠腸道內容物中細菌BSH功能活性的改變 D. 志愿者飲茶后糞便細菌中BSH功能活性的改變 E.小鼠飲茶和不飲茶腸道內容物BSH活性 F. 志愿者飲茶前后糞便BSH活性

近年美國Frank J. Gonzalezy研究小組報告在小鼠模型中結合型膽汁酸T-bMCA(牛磺-b-鼠膽酸)是膽汁酸腸道核受體FXR的天然配體[6],對FXR具有顯著的抑制作用。我們的研究表明飲茶后結合型膽汁酸TCDCA、TUDCA的升高明顯抑制了FXR,進而抑制了腸道FGF15/FGF19-FGFR4信號通路,激活肝臟膽汁酸合成酶的活性,促進了膽固醇合成膽汁酸的代謝過程,從而降低膽固醇水平。而肝臟合成膽汁酸水平的增加,使得肝臟中鵝去氧膽酸(CDCA)增加,CDCA的持續增加則不斷激活了肝臟FXR-SHP信號通路,這條信號通路的激活會進一步激活肝臟膽汁酸替代合成途徑中的關鍵酶CYP7B1活性。所以,普洱茶引起的膽汁酸合成的增加主要作用于肝臟膽汁酸替代合成途徑CDCA通路上(圖 4和圖 5)。

圖4 普洱茶降低膽固醇水平的分子機制圖

A. 茶褐素抑制腸道FXR-FGF15信號通路,激活肝臟FXR-SHP信號通路,促進肝臟CDCA的合成 B. 茶褐素降低膽固醇促進脂質分解的分子作用機制

為了闡明以上分子作用機制,我們在無菌小鼠上分別移植了高脂飲食和高脂飲食飲用茶褐素的小鼠的腸道細菌,結果顯示移植了茶褐素腸道細菌的小鼠體重、血脂指標明顯低于移植了高脂飲食的對照組小鼠,表明腸道細菌對表型的改變具有至關重要的作用。我們緊接著在給予茶褐素干預的小鼠實驗中同時給予腸道FXR的特異性激動劑Fexaramine或FGF19蛋白,結果顯示二者均能逆轉由茶褐素所引起的小鼠血脂指標、膽酸合成水平以及信號通路的改變,說明特異性抑制腸道FXR-FGF15 /19信號通路是茶褐素降低膽固醇水平的關鍵環節。進一步利用腺相關病毒載體技術分別對小鼠肝臟CYP7A1和CYP7B1進行敲減,并給予茶褐素,結果表明敲減CYP7B1后茶褐素不再具有降低小鼠血清膽固醇水平的效果,而敲減CYP7A1后茶褐素仍然具有效果,充分說明茶褐素降低膽固醇作用是通過特異性促進肝臟膽汁酸的替代合成途徑實現的。

圖5 FXR-FGF15和FXR-SHP對替代途徑膽酸合成的調節

A.小鼠飲茶后肝臟和回腸膽汁酸的變化 B. 小鼠飲茶后腸道FXR、FGF15和肝臟FXR、SHP及膽酸合成酶mRNA水平的變化 C. 肝臟FXR、SHP和腸道FXR、FGF15蛋白在茶褐素和結合型膽酸作用下變化的熒光免疫圖 D. TCDCA和TUDCA在人源性FHs 74 Int 和L02細胞株上對FXR、FGF19、SHP以及膽酸合成酶蛋白水平的影響 E. TCDCA和TUDCA在FHs 74 Int細胞株上對FXR、FGF19蛋白影響的熒光免疫圖 F. TCDCA和TUDCA在L02細胞株上對FXR和SHP蛋白影響的熒光免疫圖 G. 腸道特異性和非特異性的FXR激動劑對茶褐素引起的腸道和肝臟信號通路mRNA水平的影響 H. FGF19蛋白對茶褐素引起的腸道和肝臟信號通路mRNA水平的影響

我們對普洱茶的這一系統性的機制研究提示,包括肥胖、脂肪肝、糖尿病在內的代謝性疾病的發生和發展過程與腸道微生物結構性的變化密切相關,而如何把握腸道微生物的致病性變化并采用針對性的干預措施正日益成為目前醫藥研究領域中的熱點和重點,正如賈偉教授十多年前在Nature Reviews Drug Discovery提出的,腸道微生物將會是未來眾多慢性代謝性疾病的藥物作用靶點[7]。

主要參考文獻

[1] Huang F, Zheng X, Ma X, Jiang R, Zhou W, Zhou S, Zhang Y, Lei S, Wang S, Kuang J, Han X, Wei M, You Y, Li M, Li Y, Liang D, Liu J, Chen T, Yan C, Wei R, Rajani C, Shen C, Xie G, Bian Z, Li H*, Zhao A*, Jia W*. Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nature communications. Online published. 2019, 10:4971, https://doi.org/ 10.1038/ s41467-019-12896-x

[2] Sano, M., Takenaka, Y., Kojima, R., Saito, S., Tomita, I., Katou, M., and Shibuya, S. Effects of pu-erh tea on lipid metabolism in rats. Chemical & pharmaceutical bulletin. 1986, 34, 221-228.

[3] Xie G, Ye M, Wang Y, Ni Y, Su M, Huang H, Qiu M, Zhao A, Zheng X, Chen T, Jia W*. Characterization of pu-erh tea using chemical and metabolic profiling approaches. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2009, 22,57(8):3046-54.

[4] Xie G, Zhao A, Zhao L, Chen T, Chen H, Qi X, Zheng X, Ni Y, Cheng Y, Lan K, Yao C, Qiu M, Jia W*. Metabolic Fate of Tea Polyphenols in Humans. Journal of Proteome Research. 2012, 11(6), 3449-3454.

[5] Jia W*, Fan T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicines. Science, Special issue: The Art and Science of Traditional Medicine. 2015,S76-79, Oct.

[6] Li F, Jiang C, Krausz KW, Li Y, Albert I, Hao H, Fabre KM, Mitchell JB, Patterson AD, Gonzalez FJ. Microbiome remodeling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signaling and decreased obesity. Nature Communications. 2013, 4:3384.

[7] Jia W*, Li H, Zhao L, Nicholson J. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nature Reviews Drug Discovery. 2008, 7(2):123-9.

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