Nature 子刊:山東大學齊魯醫院張文程教授團隊發現肥胖治療新靶點HuR

來源: 上海吉凱基因化學技術有限公司   2019-11-4   訪問量:793評論(0)

肥胖,作為最常見的營養失衡性疾病和多種疾病的重要危險因素,經常合并心血管疾病、II 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、睡眠呼吸暫停綜合征等,嚴重影響人們的生活質量。脂肪生成與脂肪分解過程是調節甘油三酯-脂肪酸循環穩態,決定脂肪組織體積的關鍵因素。其中ATGL 水解甘油三酯的功能在改善肥胖、胰島素抵抗等表型中扮演重要角色,ATGL敲除小鼠出現脂解功能嚴重缺陷,白色脂肪和多種非脂肪組織中甘油三酯超負荷,表現為肥胖和多器官脂毒性損害。

近日,山東大學齊魯醫院張文程教授團隊在肥胖相關研究中取得重要進展,研究發現HuR可通過影響 ATGL 調控脂解過程,從而改善肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗等表型。

研究成果以“Adipose HuR protects against diet-induced obesity and insulin resistance ”為題,于2019年在Nature Communications(最新影響因子11.878,5年影響因子13.092)雜志發表。




HuR是一種 RNA 結合蛋白,可以和靶基因 mRNA 的 3’-UTR中的ARE元件結合從而增加其 mRNA 的穩定性,導致其蛋白水平增加。本項研究中,研究者首次制備了脂肪組織特異性 HuR 敲除(HuRAKO)小鼠,觀察到HuR 敲除加劇高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和脂代謝紊亂表型;通過基因過表達及RNA免疫沉淀等實驗進一步發現HuR可以直接結合 ATGL mRNA,提高 ATGL mRNA 的穩定性,從而促進 ATGL 表達和脂解過程。


研究方法

1. 該研究在明確了HuR在對照小鼠和肥胖模型小鼠脂肪組織之間的表達差異后,構建脂肪組織特異性HuR敲除(HuRAKO)小鼠,高脂飲食喂養構建肥胖模型后發現:脂肪組織特異性敲除 HuR 加重高脂誘導的小鼠肥胖、高脂血癥及胰島素抵抗表型。

圖1 脂肪組織特異性敲除 HuR 加重高脂誘導的小鼠肥胖


2. 組織學染色結果提示,HuR 敲除導致白色脂肪細胞體積增加。在前脂肪細胞中上調和下調HuR表達發現,HuR 敲除不影響脂肪細胞分化過程。其中,研究者使用吉凱基因構建包裝的HuR過表達腺病毒感染從脂肪組織中分離的間充質干細胞,以檢測HuR對細胞成脂分化的影響。


圖2 HuR敲除導致白色脂肪細胞肥大,不影響成脂分化


3. 分子機制研究發現,HuR 能夠與 ATGL mRNA 直接結合,提高 ATGL mRNA 穩定性和翻譯水平,進而促進脂肪細胞中的脂解過程

圖3 HuR 與 ATGL mRNA 直接結合并調節其表達


4. 臨床研究證實:通過收集人群腹部皮下脂肪組織樣本,發現肥胖人群脂肪組織中 HuR 和 ATGL 表達明顯低于正常體重人群,HuR 的表達水平與身體質量指數 BMI 成負相關關系,進一步證明了 HuR 成為治療肥胖和相關代謝紊亂疾病潛在靶點的潛在價值。

圖4 肥胖人群皮下脂肪組織中 HuR 表達低于正常體重人群


研究結論

綜上所述,本研究發現脂肪組織特異性敲除HuR導致脂肪細胞 ATGL mRNA穩定性下降、表達降低,從而脂解過程紊亂,高脂飲食誘導的小鼠肥胖、血脂紊亂和胰島素抵抗等表型加重。這一研究為尋找肥胖及相關代謝紊亂的發生機制提供了理論研究基礎,同時為治療肥胖提供新的思路。



吉凱助力

吉凱HuR 過表達腺病毒感染3T3-L1細胞系,并使用10 μM ISO誘導分化。結果顯示HuR不影響脂肪細胞分化(下圖)。


吉凱基因HuR過表達腺病毒感染3T3-L1


作者簡介

山東大學齊魯醫院張文程教授、張澄教授和湖北科技學院閔清教授為該論文的通訊作者。山東大學齊魯醫院心內科博士生李靜媛為第一作者。



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